本文轉自：藍色彩虹

作者：戴名菡

人體內有兩個基因組，一個是從父母那里遺傳來的人類基因組；另一個則是出生以后才進入人體的共生微生物，其遺傳信息的總和叫微生物組。人體健康與微生物組關系密切。 基于目前的研究，腸道微生物或其代謝物對于宿主主要有三個功能：1）抵御病原體，預防感染；2）對食物進行消化和代謝，調節(jié)人體的新陳代謝；3）也是最復雜的功能，參與免疫系統(tǒng)的發(fā)育，加強免疫系統(tǒng)（圖1）¹。

圖1. 腸道微生物的三大功能

自2004 年以來，《自然》、《科學》等頂級學術刊物刊登了大量有關腸道菌群與疾病和健康關系的研究論文，包括肥胖、糖尿病、癌癥、自閉癥等在內的超過50多種疾病，都與腸道菌群失調有關系，其因果關系也在逐步闡明中（圖2）。因此，腸道微生物在未來疾病方向上的應用廣闊。

圖2. 與腸道微生物相關的疾病

微生物與人體健康的緊密關系，引起了全球研究人員的關注，并在全球范圍啟動了幾項重大的研究計劃，大力推動了科研進展，也為產業(yè)化奠定了堅實的科研基礎（圖3，圖4）。

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圖3. 全球重要微生物組計劃

圖4. 全球重要的腸道微生物科研計劃

根據pubmed的數據庫，微生物組學相關科研數量每年遞增，和microbiome相關的文獻從2008年的314篇到2017年的3875篇（圖5）。在所有國家中，美國微生物組學的文章遠遠領先，比排名第三的中國多出4-5倍⁷。

圖5. 2008-2017期間Pubmed科研論文數量

數據來源：Pubmed, 關鍵詞為Microbiome OR Microbiota, 人類

在人體微生物組學中，96-99%的微生物聚集在胃腸道14，同時也是研究領域的重點方向。2008年到2018年10年的研究文獻中，腸道微生物相關的最多，達到6558篇，其次是口腔, 有2240篇（圖6）⁸。腸道微生物的科研進展快于其他領域，在一定程度上表示其產業(yè)化進展也將會較快于其他。

圖6. 2008-2018年人體微生物文獻數量

數據來源：Pubmed

臨床試驗方面，根據clinicaltrial.gov的數據庫顯示，和腸道微生物（gut microbiome）相關的，已完成或者進行中的臨床試驗有1429個，疾病研究領域最多的包括：消化道、腸胃、及代謝類疾病。 其中美國和歐洲的臨床數量最多，分別有414和532個⁸。

自2006年起，各國啟動了微生物組計劃后，科研的進展大大推動了微生物的產業(yè)化發(fā)展，同時吸引了大量的投資資金。微生物可應用于健康，農業(yè)，環(huán)境等。人體健康方面，益生元和益生菌早已經在食物和營養(yǎng)市場廣泛應用，而應用于疾病檢測以及藥物治療才逐漸開始。

微生物的未來市場容量大，增速快。上海交通大學生命科學技術學院微生物學特聘教授、美國微生物科學院院士趙立平教授表示，微生物組學將會是一個萬億級別是的市場9。根據Transparency Market Research的調研分析，人體微生物市場主要為診斷和治療兩個方向，預測2020年到2024年的復合年均增長率9.2%10。據廣證恒生預測，微生物治療領域的全球市場空間在2026年有望達到100億美元¹¹。

根據Global Engage的部分統(tǒng)計數據，從2010年開始，近18億美金的風投資金（種子輪到C輪）涌入微生物產業(yè)12?(圖7)，2016年到2017年就占了10億美金。4個應用領域中，微生物治療成為投資熱土，占總投資額的61%，其次是臨床診斷（18%）， 農業(yè)應用（12%），消費級產品（9%）。

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圖7. 全球微生物投資領域分布（2010-2017）

微生物診斷及治療占了總投資額度的大概三分之二，而這兩個領域的投資輪次以種子及A輪為主，說明產業(yè)化還尚屬早期（圖8）。 自2013年開始，早期投資的數量（種子及A輪）逐年穩(wěn)定上升。從2015到2017年，中后期的B和C輪投資數量呈明顯上升趨勢，某種程度上說明微生物產業(yè)化在穩(wěn)定發(fā)展中?(圖8)。

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圖8. 微生物診斷及治療領域的投資階段（2010-2017）

2010-2017的主要投資人包括Seventure Partners (15 輪), Flagship Pioneering (10 輪), OrbiMed Advisors (8 輪), Alexandria (8 輪), 以及Illumina Accelerator, Johnson & Johnson Innovation, and Monsanto Growth Ventures。這些投資人的投資領域都在涉及不同方面,?但是大部分都布局了治療領域，并且是輪次最多的領域，其次是診斷（圖9）。

圖9. 微生物主要投資人及其投資領域分布（2010-2017）

CBinsights于2016年12月統(tǒng)計了24個獲得較好融資情況的微生物初創(chuàng)企業(yè)，涉及7個領域，包括口腔，皮膚，腸道微生物健康，腸道微生物檢測，給藥系統(tǒng)，食物補充，以及通過微生物做診斷（預測IVF成功率）（圖10）¹³。

圖10. 微生物創(chuàng)業(yè)公司所針對人體領域的分布

由于此數據到2016年底，并且沒有太多中國公司的信息，我們進一步收集了2018年8月前創(chuàng)辦的，有比較好投融資情況的微生物初創(chuàng)企業(yè)。我們共收集了18家國內，46家國外公司（36家來自美國，10家來自歐洲或加拿大）。

在統(tǒng)計的18家國內公司中，83%的公司創(chuàng)立于2013年至2018年之間，集中在北京（5家），廣東（7家）以及江滬一帶（6家）。公司業(yè)務分為：檢測，診斷，技術平臺，以及治療。中國微生物公司主要布局檢測，共13家（72%），主要提供科研服務或者腸道菌群檢測的健康管理的服務和產品（圖11）。市面上暫時還沒有拿到CFDA認證的檢測產品。微生物治療領域有2家公司（6%）：奕景生物-艱難梭菌和潰瘍性結腸炎，知易生物-治療抗菌藥相關性腹瀉和難辨梭菌相關性腹瀉，并在11月其創(chuàng)新活菌藥物 SK08 臨床申報獲得受理。診斷方面有1家公司，技術平臺型公司有2家：1個是廣州的穆恩生物，專注于提供菌群的分離和培養(yǎng)，提供產業(yè)化、產品化解決方案；另一家是深圳的未知君，做腸道微生態(tài)的AI制藥平臺。規(guī)模方面，2家為新三板上市，市值8000萬和1.2億。其他公司在 pre-A輪的融資額在千萬元以內。值得關注的公司包括有技術優(yōu)勢的檢測性公司以及專注于制藥的公司，如銳翌生物、譜元科技、諾輝健康、知易生物、奕景生物等。

圖11. 國內外微生物企業(yè)業(yè)務領域分布

國外公司中，美國微生物初創(chuàng)公司有36家，歐洲有10家，其中法國有5家，英國2家，加拿大，瑞典，荷蘭各1家。在業(yè)務領域方面的分布方面，國外呈現(xiàn)非常不同的分布。30家（65%）的國外初創(chuàng)企業(yè)布局微生物治療，檢測只有7家（15%），微生物相關技術（如數據庫及數據分析，口服制藥技術）有3家（7%），益生菌保健品等有3家（7%），微生物診斷公司有3家，占比7%（圖12）。值得一提的是，微生物診斷的2家美國公司，metabiomics-結直腸癌早篩，以及OmniBiome Therapeutics-早產兒診斷, 在近2、3年均沒有線上報道，公司網站也沒有再更新。但是從FDA今年9月開辦的針對腸道微生物的workshop的反饋情況，目前有不少的公司在申請通過腸道微生物做疾病診斷方面的應用，預計1-2年內應該會有診斷產品的出現(xiàn)。

美國腸道微生物企業(yè)的規(guī)模范圍大，有4家NASDAQ上市公司，其他企業(yè)A輪融資在數百萬到數千萬不等。值得關注的公司包括：Evelo Biosciences，Seres Therapeutics , uBiome, Blue Turtle Bio, Kallyope, Synlogic，F(xiàn)inch Therapeutics，Eligo Biosciences（法國）等。

圖12. 國內外微生物企業(yè)業(yè)務領域分布

我們進一步分析了美國做微生物治療的企業(yè)。在涉及的治療領域，24個微生物治療公司中，有15家涉及開發(fā)腸道炎癥相關疾病，最常見的包括炎癥性腸炎（Inflammatory bowel disease-IBD），潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis-UC），克羅恩?。–rohn’s disease-CD），腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome-IBS），艱難梭菌（C.difficile），以及脂肪性肝炎（NASH）。其次涉及數量最多的領域是腫瘤 (7家)， 皮膚類和代謝類有4家，中樞神經相關的有3家（圖13）。其他適應癥包括菌群耐藥性，苯丙酮尿癥，罕見病如高雪氏癥，灰質病等。大部分公司的產品線一般布局2-3個領域，最常見的是腸道炎癥，腫瘤，代謝類疾病。

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圖13. 美國微生物治療公司涉及治療領域

在臨床方面，腸道炎癥和其他適應癥相比也走的最快，已經進入III期臨床，公司包括：Seres Therapeutics – 治療反復艱難梭菌感染；Second Genome – 治療NASH以及IBD。Rebiotix – 治療感染、腸炎。癌癥以及自身免疫方面的應用還屬于I期，中樞神經類的應用還在臨床前研究階段（圖14）。

圖14. 美國微生物治療的臨床進展